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Neratinib

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Neratinib é um inibidor potente e irreversível da tirosina quinase (TKI) de HER1, HER2 e HER4 e está atualmente em desenvolvimento. Neratinib se liga irreversivelmente ao domínio de sinalização intercelular de HER1, HER2, HER3 e receptor do fator de crescimento epitelial e inibe a fosforilação e várias vias de sinalização a jusante de HER. O resultado é a diminuição da proliferação e o aumento da morte celular. Estudos clínicos demonstraram que a inibição intracelular da sinalização de HER pelo neratinibe é um meio mais eficaz de suprimir o crescimento do tumor mediado por HER e superar os mecanismos de escape do tumor experimentados com as atuais terapias direcionadas ao HER2 e agentes quimioterápicos.

Descrição do Produto

Características Básicas

Nome do Produto Neratinib
Número CAS 698387-09-6
Fórmula Molecular C30H29ClN6O3
Peso fórmula 557.04
Sinônimos HKI-272;

PB272;

Neratinib;

Nerlynx;

698387-09-6.

Aparência Pó esbranquiçado a amarelo claro
Armazenamento e manuseio Seco, escuro e a 0 - 4 C para curto prazo (dias a semanas) ou -20 C para longo prazo (meses a anos).

 

Descrição do neratinib

Neratinib, também conhecido como HKI-272 ou PB272, é um inibidor irreversível, disponível por via oral, do receptor tirosina quinase HER-2 com potencial atividade antineoplásica.

Neratinib liga-se ao receptor HER-2 irreversivelmente, reduzindo assim a autofosforilação nas células, aparentemente por ter como alvo um resíduo de cisteína na bolsa de ligação de ATP do receptor.

O tratamento de células com este agente resulta na inibição de eventos de transdução de sinal a jusante e vias regulatórias do ciclo celular; parada na transição de fase G1-S (Gap 1 / síntese de DNA) do ciclo de divisão celular; e, finalmente, diminuição da proliferação celular.

Neratinib também inibe o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) quinase e a proliferação de células dependentes de EGFR.

 

Mecanismo de ação do neratinibe

Neratinib é um inibidor potente e irreversível da tirosina quinase (TKI) de HER1, HER2 e HER4 e está atualmente em desenvolvimento. Neratinib se liga irreversivelmente ao domínio de sinalização intercelular de HER1, HER2, HER3 e receptor do fator de crescimento epitelial e inibe a fosforilação e várias vias de sinalização a jusante de HER. O resultado é a diminuição da proliferação e o aumento da morte celular. Estudos clínicos demonstraram que a inibição intracelular da sinalização de HER pelo neratinibe é um meio mais eficaz de suprimir o crescimento do tumor mediado por HER e superar os mecanismos de escape do tumor experimentados com as atuais terapias direcionadas ao HER2 e agentes quimioterápicos.

Neratinib também provou ser eficaz no tratamento de primeira linha de câncer de mama metastático HER2-positivo (MBC). Quando usado em combinação com o paclitaxel, o neratinibe apresentou uma ORR de 73%. Quando combinado com capecitabina, outro agente quimioterápico, a ORR foi de 63%. Além do MBC HER2-positivo, o neratinibe também foi eficaz em pacientes com câncer de mama com mutação HER2. No ensaio SUMMIT de fase 2, os pacientes com câncer de mama com mutação HER2 experimentaram uma ORR de 33% em 8 semanas.

Neratinib é o primeiro TKI comprovado que reduz o risco de recorrência da doença em pacientes com câncer de mama HER2-positivo em estágio inicial. Com base na eficácia do neratinibe em câncer de mama HER2-positivo em estágio inicial, MBC e tumores mutantes HER2, o neratinibe deverá se tornar o novo padrão de tratamento em vários ambientes de tratamento de câncer de mama.

 

Aplicação Neratinib

Neratinib liga-se ao receptor HER-2 irreversivelmente, reduzindo assim a autofosforilação nas células, aparentemente por ter como alvo um resíduo de cisteína na bolsa de ligação de ATP do receptor.

Os cânceres de mama HER2-positivos produzem proteína HER2 em excesso. A proteína HER2 fica na superfície das células cancerosas e recebe sinais que dizem ao câncer para crescer e se espalhar. O neratinibe combate o câncer de mama HER2-positivo, bloqueando a capacidade das células cancerosas de receber sinais de crescimento.

Neratinib é uma terapia direcionada, mas ao contrário de Herceptin (nome químico: trastuzumabe), Kadcyla (nome químico: T-DM1 ou ado-trastuzumabe emtansina) e Perjeta (nome químico: pertuzumabe), não é uma terapia imunologicamente direcionada. As terapias com alvo imunológico são versões de anticorpos que ocorrem naturalmente que funcionam como anticorpos produzidos por nosso sistema imunológico. Neratinib é um composto químico, não um anticorpo.

 

Efeitos colaterais e advertências do neratinibe

O neratinib pode causar diarreia com risco de vida em algumas pessoas e diarreia ligeira a moderada em quase todas as pessoas; pessoas que o tomam também correm o risco de complicações de diarreia, como desidratação e desequilíbrio eletrolítico.

Da mesma forma, existe o risco de lesão hepática grave e muitos pacientes apresentam algum nível; os sintomas de lesão hepática incluem fadiga, náusea, vômito, dor ou sensibilidade no quadrante superior direito, febre, erupção na pele e níveis elevados de eosinófilos.

Além do acima exposto, mais de 10% das pessoas que o tomam têm náuseas, dores abdominais, vômitos, feridas nos lábios, dores de estômago, diminuição do apetite, erupções na pele e espasmos musculares.

 

Referência

[1] Xuhong JC, Qi XW, Zhang Y, Jiang J. Mecanismo, segurança e eficácia de três inibidores da tirosina quinase lapatinibe, neratinibe e pirotinibe no câncer de mama HER2-positivo. Am J Cancer Res. 2019 de outubro de 1; 9 (10): 2103-2119. eCollection 2019. Revisão. PubMed PMID: 31720077; PubMed Central PMCID: PMC6834479.

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[5] Collins DM, Conlon NT, Kannan S, Verma CS, Eli LD, Lalani AS, Crown J. Características pré-clínicas do inibidor irreversível de Pan-HER quinase Neratinibe em comparação com Lapatinibe: Implicações para o tratamento de HER2-Positivo e HER2- Mutated Breast Cancer. Câncer (Basel). 2019 de maio de 28; 11 (6). pii: E737. doi: 10.3390 / cancers11060737. Reveja. PubMed PMID: 31141894; PubMed Central PMCID: PMC6628314.

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[8] “Definição de neratinibe - National Cancer Institute Drug Dictionary”. Página visitada em 1 de dezembro de 2008.

[9] “Rótulo de comprimidos de neratinibe” (PDF). US Food and Drug Administration (FDA). Julho de 2017. Obtido em 6 de fevereiro de 2018. Para atualizações de rótulos, consulte a página de índice do FDA para o NDA 208051. Este artigo incorpora texto desta fonte, que é de domínio público. Gandhi L, et al. (2017). “MA04.02 Neratinib ± Temsirolimus em cânceres de pulmão mutantes HER2: um estudo internacional de fase II randomizado”. Journal of Thoracic Oncology. 12 (1): S358-9. doi: 10.1016 / j.jtho.2016.11.398.