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Gefitinib

  1. Visão geral do Gefitinib
  2. Mecanismo de ação de Gefitinib
  3. Uso de Gefitinibe no mundo
  4. Efeitos colaterais do gefitinibe
  5. Armazenamento Gefitinib
  6. Mais pesquisas: Gefitinibe "Lung Cancer Killer"

 

Gefitinib Visão geral

Gefitinib é um inibidor da quinase. O nome químico do gefitinib é 4-Quinazolinamina N- (3-cloro-4-fluorofenil) -7-metoxi-6- [3- (4-morfolinil) propoxi]. Gefitinib tem a fórmula molecular C22H24ClFN4O3 , uma massa molecular relativa de 446.9 daltons e é um pó de cor branca. Gefitinib é uma base livre. A molécula tem pKas de 5.4 e 7.2. Gefitinib pode ser definido como moderadamente solúvel em pH 1, mas é praticamente insolúvel acima de pH 7, com a solubilidade diminuindo acentuadamente entre pH 4 e pH 6. Em solventes não aquosos, gefitinib é livremente solúvel em ácido acético glacial e dimetilsulfóxido, solúvel em piridina, moderadamente solúvel em tetra-hidrofurano e ligeiramente solúvel em metanol, etanol (99.5%), acetato de etila, propan-2-ol e acetonitrila.

Os comprimidos de gefitinib estão disponíveis em comprimidos revestidos por película castanhos, contendo 250 mg de gefitinib pó, para administração oral. Os ingredientes inativos do núcleo do comprimido de IRESSA são lactose mono-hidratada, celulose microcristalina, croscarmelose sódica, povidona, lauril sulfato de sódio e estearato de magnésio. O revestimento do comprimido é composto por hipromelose, polietilenoglicol 300, dióxido de titânio, óxido férrico vermelho e óxido férrico amarelo.

 

Informação técnica:

Nome Gefitinib
Nome formal N-(3-chloro-4-fluorophenyl)-7-methoxy-6-[3-(4-morpholinyl)propoxy]-4-quinazolinamine
Número CAS 184475-35-2
Sinônimos ZD 1839
Fórmula Molecular C22H24ClFN4O3
Peso fórmula 446.9
Pureza ≥% 98
Formulação Um sólido cristalino
Solubilidade DMF: 20 mg / ml
DMSO: 20 mg / ml
DMSO: PBS (pH 7.2) (1: 1): 0.5 mg / ml
Etanol: 0.3 mg / ml
SMILES COC1=CC2=C(C(NC3=CC=C(F)C(Cl)=C3)=NC=N2)C=C1OCCCN4CCOCC4
Código InChi InChI=1S/C22H24ClFN4O3/c1-29-20-13-19-16(12-21(20)31-8-2-5-28-6-9-30-10-7-28)22(26-14-25-19)27-15-3-4-18(24)17(23)11-15/h3-4,11-14H,2,5-10H2,1H3,(H,25,26,27)
Chave InChi XGALLCVXEZPNRQ-UHFFFAOYSA-N
armazenamento -20 ° C

 

Gefitinib é usado para tratar o câncer de pulmão de células não pequenas que se espalhou para outras partes do corpo em pessoas com certos tipos de tumores. Gefitinib está em uma classe de medicamentos chamados inibidores da quinase. Ele age bloqueando a ação de uma determinada substância natural que pode ser necessária para ajudar Câncer as células se multiplicam.

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Gefitinib Mecanismo de ação

Gefitinibe é um inibidor do receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR) tirosina quinase que se liga ao local de ligação do trifosfato de adenosina (ATP) da enzima. EGFR costuma ser superexpresso em certas células de carcinoma humano, como pulmão e mama células cancerosas. A superexpressão leva a uma ativação melhorada das cascatas de transdução de sinal Ras anti-apoptóticas, resultando subsequentemente no aumento da sobrevivência das células cancerosas e na proliferação celular descontrolada. Gefitinib é o primeiro inibidor seletivo da tirosina quinase EGFR, também referida como Her1 ou ErbB-1. Ao inibir a tirosina quinase EGFR, as cascatas de sinalização a jusante também são inibidas, resultando na inibição da proliferação de células malignas.

 

Gefitinib Uso no mundo

O gefitinib é atualmente comercializado em mais de 64 países. O gefitinibe foi aprovado e comercializado a partir de julho de 2002 no Japão, tornando-se o primeiro país a importar o medicamento.

O Gefitinib aprovado pela FDA em maio de 2003 para câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC). Foi aprovado como monoterapia para o tratamento de pacientes com NSCLC localmente avançado ou metastático após falha das quimioterapias à base de platina e docetaxel, como uma terapia de terceira linha.

Em junho de 2005, o FDA retirou a aprovação para uso em novos pacientes devido à falta de evidências de que prolongava a vida.

Na Europa, o gefitinibe é indicado desde 2009 em NSCLC avançado em todas as linhas de tratamento para pacientes portadores de mutações EGFR. Este rótulo foi concedido depois que o gefitinibe demonstrou ser um tratamento de primeira linha para melhorar significativamente a sobrevida livre de progressão em comparação com um regime de dupleto de platina em pacientes portadores de tais mutações. O IPASS foi o primeiro de quatro estudos de fase III a confirmar a superioridade do gefitinibe nesta população de pacientes.

Na maioria dos outros países onde o gefitinibe é atualmente comercializado, ele foi aprovado para pacientes com NSCLC avançado que receberam pelo menos um regime de quimioterapia anterior. No entanto, os pedidos para expandir seu rótulo como um tratamento de primeira linha em pacientes portadores de mutações EGFR estão atualmente em andamento com base nas evidências científicas mais recentes. [Carece de fontes? Mutação EGFR para NSCLC ingênuo localmente avançado ou metastático, irressecável. Este é financiado publicamente por um período inicial de 2012 meses e renovação se não houver progressão. Em 4 de julho de 13, o FDA aprovou o gefitinibe como tratamento de primeira linha para NSCLC.

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Efeitos colaterais de Gefitinib

Coisas importantes a lembrar sobre os efeitos colaterais do gefitinib:

♦ A maioria das pessoas não apresenta todos os efeitos colaterais listados.

♦ Os efeitos colaterais costumam ser previsíveis em termos de início e duração.

♦ Os efeitos colaterais são quase sempre reversíveis e desaparecem após a conclusão do tratamento.

♦ Existem muitas opções para ajudar a minimizar ou prevenir os efeitos colaterais.

♦ Não há relação entre a presença ou gravidade dos efeitos colaterais e a eficácia do medicamento.

 

Os seguintes efeitos colaterais são comuns (ocorrendo em mais de 30%) para pacientes que tomam gefitinibe:

♦ Diarreia

♦ Reação cutânea (erupção cutânea, acne)

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Esses efeitos colaterais são efeitos colaterais menos comuns (ocorrendo em cerca de 10-29%) dos pacientes que recebem gefitinibe:

♦ Náusea

♦ Vômito

♦ Coceira

♦ Pouco apetite

♦ Irritação nos olhos

 

Casos raros (cerca de 1%) de um efeito colateral grave de doença pulmonar intersticial (pneumonia ou inflamação dos pulmões sem infecção). Quando esse efeito colateral ocorria, costumava ser acompanhado de dificuldade respiratória com tosse ou febre baixa que exigia hospitalização. 1/3 dos casos levaram à morte. Se ocorrer um início súbito de falta de ar, tosse e / ou febre enquanto estiver a tomar gefitinib, notifique o seu profissional de saúde.

Foi observada elevação nos testes de função hepática (transaminase, bilirrubina e fosfatase alcalina) em pacientes tratados com gefitinibe. Essas elevações não foram acompanhadas por quaisquer sintomas de toxicidade hepática. No entanto, o seu profissional de saúde pode verificar análises ao sangue para monitorizar a função hepática periodicamente, enquanto estiver a tomar gefitinib.

Nem todos os efeitos colaterais estão listados acima. Alguns que são raros (ocorrendo em menos de 10% dos pacientes) não estão listados aqui. No entanto, você deve sempre informar seu médico se sentir algum sintoma incomum.

 

Gefitinib armazenamento

Mantenha gefitinib na embalagem de origem, bem fechada e fora do alcance das crianças. Guarde-o à temperatura ambiente e longe do excesso de calor e umidade (exceto no banheiro).

O gefitinib desnecessário deve ser eliminado de formas especiais para garantir que animais de estimação, crianças e outras pessoas não o possam consumir. No entanto, você não deve dar descarga com este gefitinibe no vaso sanitário. Em vez disso, a melhor maneira de descartar seu gefitinibe é por meio de um programa de devolução de medicamentos. Fale com o seu farmacêutico ou entre em contato com o departamento de lixo / reciclagem local para saber mais sobre os programas de devolução em sua comunidade. Veja o Site do FDA para descarte seguro de medicamentos para obter mais informações, se você não tiver acesso a um programa de devolução.

É importante manter todos os medicamentos fora da vista e alcançar crianças, como muitos contêineres (como cuidadores de comprimidos semanais e aqueles para colírios, cremes, manchas e inaladores) não são resistentes a crianças e crianças pequenas podem abri-los facilmente. Para proteger as crianças pequenas de envenenamento, bloqueie sempre as tampas de segurança e coloque imediatamente a medicação em um local seguro - um que é para cima e para fora, fora de sua visão e alcance.

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Mais pesquisas: Gefitinibe "Lung Cancer Killer"

O gefitinibe é uma nova terapia direcionada que inibe a atividade da tirosina quinase do receptor do fator de crescimento epidérmico por meio do bloqueio competitivo do local de ligação do ATP. Em estudos pré-clínicos, o gefitinibe mostrou atividade potente em vários modelos de tumor, incluindo várias linhas de células de câncer de pulmão e xenoenxertos. Dois grandes estudos randomizados de Fase II (IDEAL 1 e IDEAL 2) em câncer de pulmão de células não pequenas pré-tratado relataram uma taxa de resposta de aproximadamente 20% em pacientes de segunda linha e ∼10% naqueles pré-tratados com dois ou mais regimes de quimioterapia. A sobrevida média nesses dois estudos se aproximou de 6–8 meses. Como terapia de primeira linha, o gefitinibe foi avaliado em combinação com dois regimes diferentes de quimioterapia em dois grandes estudos randomizados (INTACT 1 e INTACT 2). Ambos os estudos falharam em mostrar uma melhora na sobrevida em um acúmulo total de pacientes de> 1000 pacientes em cada estudo. Outros desfechos (por exemplo, tempo de progressão e taxa de resposta) também não melhoraram com a adição de gefitinibe. Estudos adicionais são indicados para avaliar o possível papel de gefitinibe na manutenção de pacientes que receberam quimioterapia ou quimiorradioterapia. Também são necessários estudos que investiguem o gefitinibe como monoterapia de primeira linha.

A maioria dos pacientes com células não pequenas câncer de pulmão (NSCLC) eventualmente desenvolve doença metastática ou doença que não é passível de terapias locais apenas e são candidatos potenciais para terapias sistêmicas. Embora a quimioterapia possa melhorar a sobrevida em pacientes com doença avançada, a vantagem é de apenas ∼2 meses em relação aos melhores cuidados de suporte, e isso à custa de efeitos adversos substanciais. A busca por novos agentes que sejam pelo menos tão ativos quanto a quimioterapia, mas mais bem tolerados, é de suma importância. Uma série de novos agentes que agem especificamente contra alvos selecionados presentes em Câncer células, como o receptor do fator de crescimento epidérmico (EGFR), estão sendo testadas em NSCLC avançado. Até agora, foram avaliados principalmente pacientes com NSCLC avançado, mas há uma boa justificativa para investigar vários desses agentes em cenários de doença anteriores, onde algumas das anormalidades genéticas direcionadas já estão presentes.

EGFR é altamente expresso em uma variedade de tumores sólidos, incluindo NSCLC. O EGFR é altamente expresso na maioria (-80%) dos carcinomas de células escamosas do pulmão e em aproximadamente metade de todos os adenocarcinomas e carcinomas de células grandes do pulmão. Foi demonstrado que a ativação do EGFR em células cancerosas promove processos envolvidos na proliferação de células tumorais, angiogênese, invasão e metástase, e inibe a apoptose. EGFR (erbB1 ou HER1) é um membro da família de receptores erbB, que também inclui erbB2 (HER2), erbB3 (HER3) e erbB4 (HER4). É uma glicoproteína transmembrana composta por um domínio de ligação ao ligante extracelular, um domínio transmembrana e um domínio de transdução de sinal intracelular com atividade de tirosina quinase. Após a ligação de um ligante fisiológico, como o fator de crescimento epidérmico, o EGFR se dimeriza com outro monômero EGFR ou outro membro da família erbB. Isso leva à ativação da tirosina quinase, autofosforilação da tirosina e início de cascatas de sinalização que, em última análise, resultam em várias respostas a jusante, como a proliferação celular. Além disso, a expressão de EGFR em tumores foi associada a uma resposta pobre à terapia, desenvolvimento de resistência a drogas citotóxicas, progressão da doença e sobrevida insuficiente. Outros mecanismos de sinalização de EGFR aumentada que podem estar envolvidos na proliferação de células tumorais incluem níveis aumentados de ligante extracelular, heterodimerização de EGFR e mutação de EGFR. A forma mais comum de EGFR mutado em tumores é o EGFRvIII, que é encontrado em até 39% dos casos de NSCLC. EGFRvIII carrega uma mutação de deleção dos aminoácidos 6 a 273 no domínio de ligação extracelular e exibe atividade tirosina quinase constitutiva que é independente da ligação extracelular do ligante.

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Referência

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