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Regorafenibe

 

  1. O que é regorafenib?
  2. Por que o regorafenibe é aprovado pelo FDA?
  3. Como funciona o regorafenibe?
  4. Para que é utilizado o regorafenib principal?
  5. Quais os benefícios demonstrados pelo regorafenibe durante os estudos?
  6. Quais os riscos / efeitos colaterais que o regorafenibe pode trazer?
  7. Como faço para armazenar e / ou jogar fora o regorafenibe?
  8. Direções futuras do regorafenibe
  9. Conclusão

 

O que é Regorafenibe?

O regorafenibe (CAS: 755037-03-7), vendido sob a marca Stivarga, entre outros, é um medicamento oral inibidor multi-quinase desenvolvido pela Bayer que tem como alvo o receptor tirosina quinase (RTK) angiogênico, estromal e oncogênico. O regorafenibe mostra atividade antiangiogênica devido à sua inibição de tirosina quinase VEGFR2-TIE2 com alvo duplo. Desde 2009, ele foi estudado como uma opção de tratamento potencial em vários tipos de tumor. Em 2015, teve duas aprovações dos EUA para cânceres avançados.

 

Por que é regorafenib aprovado pela FDA

O Agência Europeia de Medicamentos decidiu que os benefícios do regorafenibe são maiores do que seus riscos e recomendou sua aprovação para uso na UE. O Comitê observou que no câncer colorretal os benefícios em termos de extensão da sobrevida do paciente eram modestos, mas considerou que superavam os riscos em pacientes para os quais não há outras opções de tratamento restantes. No entanto, dados os efeitos secundários, o CHMP considerou importante encontrar formas de identificar quaisquer subgrupos de doentes com maior probabilidade de responder ao Stivarga.

Com relação a GIST e HCC, o Comitê observou que as perspectivas são ruins para pacientes cuja doença piora apesar do tratamento anterior. O Stivarga demonstrou retardar o agravamento da doença nesses pacientes. Para pacientes com CHC, isso levou a uma melhora no tempo de vida dos pacientes. Os efeitos colaterais do Stivarga são controláveis.

 

Como funciona Regorafenibe Trabalhos? 

O regorafenibe é um inibidor de pequenas moléculas de múltiplas quinases intracelulares e ligadas à membrana envolvidas nas funções celulares normais e em processos patológicos, como oncogênese, angiogênese tumoral e manutenção do microambiente tumoral. Em ensaios bioquímicos ou celulares in vitro, o regorafenibe ou seus principais metabólitos ativos humanos M-2 e M-5 inibiram a atividade de RET, VEGFR1, VEGFR2, VEGFR3, KIT, PDGFR-alfa, PDGFR-beta, FGFR1, FGFR2, TIE2, DDR2, TrkA, Eph2A, RAF-1, BRAF, BRAFV600E, SAPK2, PTK5 e Abl em concentrações de regorafenibe que foram alcançadas clinicamente. Em modelos in vivo, o regorafenibe demonstrou atividade antiangiogênica em um modelo de tumor de rato e inibição do crescimento do tumor, bem como atividade antimetastática em vários modelos de xenoenxerto de camundongo, incluindo alguns para carcinoma colorretal humano.

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O que é Regorafenibe Principal usado para?

O regorafenib é um medicamento contra o câncer que contém a substância ativa regorafenib pó. É usado sozinho para tratar os seguintes cânceres:

① Câncer colorretal (câncer do intestino e reto) que se espalhou para outras partes do corpo;

② Tumor estromal gastrointestinal (GIST, um câncer do estômago e intestino) que se espalhou ou não pode ser removido cirurgicamente;

③ Carcinoma hepatocelular (CHC, um câncer do fígado).

O regorafenibe é usado em pacientes que já foram tratados ou que não podem receber outros tratamentos disponíveis. Para o câncer colorretal, isso inclui quimioterapia baseada em medicamentos chamados fluoropirimidinas e tratamento com outros Câncer medicamentos conhecidos como terapias anti ‑ VEGF e anti ‑ EGFR. Pacientes com GIST devem ter tentado o tratamento com imatinibe e sunitinibe e pacientes com CHC devem ter tentado sorafenibe antes de iniciar o tratamento com regorafenibe.

 

Regorafenibe

 

Quais são os benefícios de Regorafenibe foram mostrados em estudos?

 O câncer colorretal

Num estudo principal envolvendo 760 doentes com cancro colo-rectal metastático que progrediu após a terapêutica padrão, o regorafenib foi comparado com um placebo (tratamento simulado) e o principal parâmetro de eficácia foi a sobrevivência global (o tempo de vida dos doentes). Todos os pacientes também receberam cuidados de suporte, incluindo medicamentos para a dor e tratamento para infecções. O estudo mostrou que o regorafenibe melhorou a sobrevida, com os pacientes tratados vivendo em média 6.4 meses, em comparação com 5 meses para aqueles que receberam placebo.

 

 GIST(Tumores estromais gastrointestinais avançados)

Noutro estudo principal, o regorafenib foi comparado com um placebo em 199 doentes com GIST que se espalhou ou era inoperável e que também receberam os melhores cuidados de suporte. Os cuidados de suporte incluíram tratamentos como alívio da dor, antibióticos e transfusões de sangue que ajudam o paciente, mas sem tratar o Câncer. O estudo mostrou que o regorafenibe com cuidados de suporte foi eficaz em prolongar o tempo de vida dos pacientes sem o agravamento da doença. Os doentes tratados com regorafenib viveram em média 4.8 meses sem agravamento da doença, em comparação com 0.9 meses para os doentes que receberam placebo e cuidados de suporte.

 

 HCC(Carcinoma hepatocelular avançado)

Em um estudo principal envolvendo 573 pacientes com CHC que piorou após o tratamento com sorafenibe, Regorafenibe foi comparado com placebo e o principal parâmetro de eficácia foi a sobrevivência global. Todos os pacientes também receberam cuidados de suporte. O estudo mostrou que o Stivarga aumentou o tempo de vida geral dos pacientes, com os pacientes tratados com regorafenibe vivendo em média 10.6 meses, em comparação com 7.8 meses para aqueles que receberam placebo.

 

O que os riscos / efeitos colaterais fazem Regorafenibe Pode trazer?

Infection. O regorafenib pode aumentar o risco de infecções, especialmente do trato urinário, nariz, garganta e pulmão. O regorafenib pode aumentar o risco de infecções fúngicas da membrana mucosa, da pele ou do corpo. Informe o seu médico imediatamente se tiver febre, tosse forte com ou sem aumento na produção de muco (expectoração), dor de garganta intensa, falta de ar, ardor ou dor ao urinar, corrimento vaginal incomum ou irritação, vermelhidão, inchaço ou dor em qualquer parte do corpo

SEvere sangrando. O regorafenibe pode causar sangramento, que pode ser sério e às vezes levar à morte. Informe o seu médico se você tiver quaisquer sinais de sangramento durante o tratamento com regorafenibe, incluindo: vômito com sangue ou se o seu vômito se parecer com borra de café, urina rosa ou marrom, fezes vermelhas ou pretas (parece com alcatrão), tosse com sangue ou coágulos de sangue, sangramento menstrual mais intenso do que o normal, sangramento vaginal incomum, sangramentos nasais que acontecem com frequência, hematomas e tontura.

A rasgo no estômago ou na parede intestinal (perfuração do intestino). O regorafenib pode causar uma ruptura no estômago ou na parede intestinal que pode ser grave e, por vezes, levar à morte. Contate seu médico imediatamente se notar fortes dores ou inchaço na área do estômago (abdômen), febre, calafrios, náuseas, vômitos ou desidratação.

A problema de pele denominado reação cutânea mão-pé e erupção cutânea grave. As reações cutâneas nas mãos e nos pés são comuns e, às vezes, podem ser graves. Informe imediatamente o seu médico se sentir vermelhidão, dor, bolhas, sangramento ou inchaço nas palmas das mãos e na planta dos pés, ou se houver erupção cutânea intensa.

Hpressão alta. A sua pressão arterial deve ser verificada todas as semanas durante as primeiras 6 semanas após o início do regorafenib. A sua pressão arterial deve ser verificada regularmente e qualquer pressão arterial elevada deve ser tratada enquanto estiver a receber regorafenib. Informe o seu médico se você tiver fortes dores de cabeça, tontura ou alterações em sua visão.

Daumento do fluxo sanguíneo para o coração e ataque cardíaco. Obtenha atendimento de emergência se tiver dor no peito, falta de ar, tontura ou vontade de desmaiar.

A condição chamada síndrome de leucoencefalopatia posterior reversível (RPLS). Ligue para o seu médico imediatamente se tiver fortes dores de cabeça, convulsão, confusão, alteração na visão ou problemas de raciocínio

Risk de problemas de cicatrização de feridas. As feridas podem não cicatrizar adequadamente durante o tratamento com regorafenibe. Informe o seu médico se você planeja fazer qualquer cirurgia antes de iniciar ou durante o tratamento com regorafenibe.

▪ Você deve parar de tomar regorafenibe pelo menos 2 semanas antes da cirurgia planejada.

▪ O seu médico deve informá-lo quando você pode começar a tomar regorafenibe novamente após a cirurgia.

Os efeitos colaterais mais comuns com o regorafenibe incluem dor na região do estômago (abdômen); cansaço, fraqueza, fadiga; diarreia (evacuações frequentes ou soltas); diminuição do apetite; infecção; mudança de voz ou rouquidão; aumento em certos testes de função hepática; febre; inchaço, dor e vermelhidão da mucosa da boca, garganta, estômago e intestino (mucosite); e perda de peso.

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Como faço para armazenar e / ou jogar fora o regorafenibe?

♦ Armazene os comprimidos no recipiente original em temperatura ambiente. Mantenha a tampa bem fechada. Não retire o cubo ou pacote anti-umidade.

♦ Jogue fora qualquer peça não utilizada 7 semanas após a abertura do frasco.

♦ Armazene em local seco. Não guarde no banheiro.

♦ Guarde todos os medicamentos em local seguro. Mantenha todos os medicamentos fora do alcance de crianças e animais de estimação.

♦ Jogue fora os medicamentos não usados ​​ou vencidos. Não dê descarga em um vaso sanitário ou despeje no ralo, a menos que seja instruído a fazê-lo. Fale com o seu farmacêutico se tiver dúvidas sobre a melhor forma de eliminar os medicamentos. Pode haver programas de retirada de drogas em sua área.

 

Regorafenibe

 

Direções futuras of Regorafenibe

Cinco anos após sua aprovação, o regorafenibe continua sendo um medicamento com tratamento clínico limitado. O uso aprovado em câncer colorretal, GIST e HCC é apenas para doença metastática avançada. Combinado com alto custo, atualmente há pouco benefício clínico para os pacientes. Além disso, estudos distintos estão sendo conduzidos a fim de defini-la como uma nova opção de tratamento. As direções futuras para este medicamento incluem o manejo do osteossarcoma. Um recente estudo duplo-cego controlado por placebo na França mostrou um aumento na sobrevida livre de progressão por um fator de 3 em pacientes com osteossarcoma metastático que falharam em todas as linhas de tratamento. De forma convincente, esses novos dados mostram benefícios em doenças metastáticas avançadas como último recurso, de maneira semelhante a todos os usos atualmente aprovados.

Dados recentes sugerem um possível efeito sinérgico entre regorafenibe e inibidores do ponto de controle imunológico, como foi demonstrado no estudo REGONIVO. Um estudo de fase Ib comparando regorafenibe e sua combinação com nivolumabe em pacientes com câncer gástrico avançado ou câncer colorretal demonstrou taxa de resposta objetiva de 38% (44% no câncer gástrico e 36% no câncer colorretal) e um perfil de efeitos colaterais toleráveis ​​no grupo da combinação. Este benefício intrigante pode ser devido à redução de macrófagos associados ao tumor pelo regorafenibe, aumentando a sensibilidade do tumor ao nivolumabe. Atualmente, o ensaio REGONIVO fase II está em andamento e poderá em breve corroborar essa hipótese. Além disso, um último ensaio clínico de fase II demonstrou que o regorafenibe é superior à lomustina no glioblastoma avançado e recidivante. O ensaio REGOMA, na Itália, indicou uma melhora significativa na sobrevida global (razão de risco 0.50; intervalo de confiança de 95% 0.33-0.75; log-rank p = 0.0009) em comparação com a terapia com lomustina.

Os estudos REVERSE foram realizados com regorafenibe e cetuximabe no tratamento do câncer colorretal metastático. Os resultados obtidos sobre a sequência de uso dessas drogas no tratamento desse câncer sugerem que a ordem ideal seria a administração inicial de regorafenibe seguida de cetuximabe, diferente do protocolo padrão atualmente utilizado. Os resultados mostraram melhora na sobrevida geral dos pacientes e o benefício parecia ser impulsionado principalmente por uma maior atividade do cetuximabe do que do regorafenibe como segundo tratamento.

O INTEGRATE ensaio de regorafenibe a monoterapia no câncer gástrico mostrou que esta droga foi bem tolerada e que não houve prejuízo na qualidade de vida dos pacientes em comparação com aqueles que receberam placebo e que não pareceu ter um efeito excessivamente negativo sobre esses parâmetros de toxicidade. Os projetos de pesquisa destacaram que os níveis basais de dor, apetite, constipação e funcionamento físico foram considerados fatores prognósticos significativos para a sobrevida. Além disso, este ensaio demonstrou que regorafenibe teve atividade considerável no endpoint primário de sobrevida livre de progressão. Além disso, a fase II O ensaio REDOS foi realizado de 2015-2018 e os autores mostraram que uma estratégia de escalonamento de dose para regorafenibe é uma alternativa viável à estratégia de dosagem de regorafenibe padrão de 160 mg / dia, especialmente em pacientes com câncer colorretal metastático. Também foi descoberto que os pacientes tratados com escalonamento de dose tiveram uma frequência maior de tratamento pós-progressão e sobrevida global numericamente mais longa.

Com relação à tolerabilidade do regorafenibe quando empregado para tratar câncer colorretal, há dados limitados disponíveis sobre a tolerância na população de pacientes mais velhos, e a decisão deve ser tomada considerando o benefício mínimo de sobrevida e o perfil de toxicidade. Considerando esta droga no tratamento do CHC, os projetos de pesquisa enfatizam que existe um perfil de tolerância aceitável e que o regorafenibe fornece um benefício de sobrevivência. Tratamento GIST, vários autores afirmam que o regorafenibe é bem tolerado sem toxicidades inesperadas.

Mais pesquisas são necessárias para determinar quais pacientes podem se beneficiar mais com este medicamento. A partir de 2019, estudos em andamento estão testando se o regorafenibe pode melhorar os resultados em sarcomas de tecidos moles, como sarcoma osteogênico, lipossarcoma, sarcoma de Ewing e rabdomiossarcoma.

 

Conclusão

Apesar de 5 anos de aprovação e farmacodinâmica promissora, o regorafenibe mostrou benefício limitado, embora estatisticamente significativo, para vários tipos de tumores sólidos. As indicações rotuladas incluem câncer colorretal, GIST e HCC. Estudos avançados de fase II mostraram melhorias significativas na sobrevida para câncer gástrico, glioblastoma e osteossarcoma, o que pode indicar inclusão futura nas indicações rotuladas.

A terapia combinada com inibidores do ponto de verificação imunológico demonstrou ser benéfica em estudos de fase I, e estudos de fase II estão sendo realizados. Atualmente, o regorafenibe também está sendo investigado para outros tipos de câncer. Muitos efeitos colaterais individuais podem ser usados ​​como marcadores para melhores resultados com o tratamento. Entre eles, a síndrome mão-pé e o hipotireoidismo são os mais relacionados à melhora da sobrevida. Em resumo, os estudos mostraram que o regorafenibe pode melhorar significativamente a sobrevida com uma tolerância aceitável em uma variedade de tumores sólidos.

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