Candidatos da droga de Alzheimer (droga da AD): J147, CMS121, CAD31
1. O que é Alzheimer e Geroprotetores (GNPs)
Alzheimer é a causa mais comum de demência, é um tipo de demência que causa problemas de memória, pensamento e comportamento. Os sintomas geralmente se desenvolvem lentamente e pioram com o tempo, tornando-se graves o suficiente para interferir nas tarefas diárias.Doença de Alzheimer representa 60 por cento para 80 por cento dos casos de demência. E a velhice é o maior fator de risco para muitas doenças, incluindo a doença de Alzheimer (DA) e o câncer.
( 9 21 13 )↗
PubMed Central
Banco de dados altamente respeitado dos Institutos Nacionais de SaúdeVá para a fonte
2.Causa da doença de Alzheimer
Os pesquisadores acreditam que não existe uma única causa para a doença de Alzheimer. Como você pega a doença de Alzheimer? A doença provavelmente se desenvolve a partir de vários fatores, como genética, estilo de vida e meio ambiente. Os cientistas identificaram fatores que aumentam o risco de Alzheimer. Embora alguns fatores de risco - idade, história familiar e hereditariedade - não possam ser alterados, evidências emergentes sugerem que pode haver outros fatores que podemos influenciar.
-Era
O maior fator de risco conhecido para Alzheimer é o aumento da idade, mas o Alzheimer não é uma parte normal do envelhecimento. Embora a idade aumente o risco, não é uma causa direta do Alzheimer.
A maioria dos indivíduos com a doença tem 65 anos ou mais. Depois dos 65 anos, o risco de Alzheimer dobra a cada cinco anos. Depois dos 85 anos, o risco chega a quase um terço.
-História de família
Outro forte fator de risco é a história familiar. Aqueles que têm um pai, irmão ou irmã com Alzheimer são mais propensos a desenvolver a doença. O risco aumenta se mais de um membro da família tiver a doença.
-Genética (hereditariedade)
Os cientistas sabem que genes estão envolvidos na doença de Alzheimer. Duas categorias de genes influenciam se uma pessoa desenvolve uma doença: genes de risco e genes determinísticos.
-Ferimento na cabeça
Existe uma ligação entre traumatismo craniano e risco futuro de demência. Proteja seu cérebro afivelando o cinto de segurança, usando seu capacete ao praticar esportes e tornando sua casa “à prova de quedas”.
Conexão -Heart-head
( 12 24 23 )↗
PubMed Central
Banco de dados altamente respeitado dos Institutos Nacionais de SaúdeVá para a fonte
3. Candidatos a medicamentos para Alzheimer (medicamentos AD): J147, CMS121, CAD31
Hoje, o Alzheimer está na vanguarda da pesquisa biomédica. Os pesquisadores estão trabalhando para descobrir o máximo possível de aspectos da doença de Alzheimer e outras demências. Alguns dos progressos mais notáveis lançaram luz sobre como o Alzheimer afeta o cérebro. A esperança é que esse melhor entendimento leve a novos tratamentos. Muitas abordagens potenciais estão atualmente sob investigação em todo o mundo.
Perda de peso droga 2,4-dinitrofenol (DNP) benefícios na musculação
O Laboratório de Neurobiologia Celular de Salk começou com dois produtos químicos encontrados em plantas que demonstraram propriedades medicinais: a fisetina, um produto natural derivado de frutas e vegetais, e a curcumina, do açafrão do tempero de curry. Destes, a equipe sintetizou três Droga AD candidatos com base em sua capacidade de proteger os neurônios de múltiplas toxicidades associadas ao envelhecimento do cérebro. O laboratório mostrou que esses três candidatos sintéticos (conhecidos como CMS121, CAD31 e J147), bem como a fisetina e a curcumina, reduziram os marcadores moleculares do envelhecimento, bem como a demência, e prolongaram o tempo médio de vida de ratos ou moscas.
É importante ressaltar que o grupo demonstrou que as vias moleculares envolvidas por esses candidatos a fármacos de AD são as mesmas que outros dois compostos sintéticos bem pesquisados que são conhecidos por prolongar a vida útil de muitos animais. Por essa razão, e com base nos resultados de seus estudos anteriores, a equipe diz que a fisetina, a curcumina e os três candidatos a medicamentos para DA atendem à definição de serem geroneuropretores.
Outros estudos no laboratório estão determinando se esses compostos têm efeitos em órgãos fora do cérebro. "Se esses medicamentos têm benefícios para outros sistemas do corpo, como a manutenção da função renal e da saúde muscular geral, eles podem ser usados de outras maneiras para tratar ou prevenir as doenças do envelhecimento", diz Schubert.
- Candidatos à droga de Alzheimer (droga AD): J147
Curcumina, o principal ingrediente da curry indiana, é um composto multitarget que reduz a inflamação, a produção de ROS, a toxicidade amilóide e a excitotoxicidade, e é muito eficaz em modelos de roedores da DA. Entretanto, a curcumina tem uma atividade neurotrófica muito baixa, baixa biodisponibilidade e baixa penetrância cerebral. Para melhorar a atividade neurotrófica e a estabilidade metabólica da curcumina, utilizamos a química iterativa dirigida por SAR para melhorar as propriedades farmacológicas e, ao mesmo tempo, aumentar sua potência e aspectos de suas atividades biológicas. Inicialmente, o sistema de diceto altamente lábil de curcumina foi modificado para um pirazole para produzir CNB-001, com estabilidade melhorada e atividade neuroprotetora sobre a curcumina. A exploração sistêmica de grupos em três anéis fenílicos de CNB-001 revelou que os grupos hidroxila não são necessários para atividade nos sete ensaios de triagem. A adição de dois grupos metilo ao anel fenilo ligado a pirazole conduziu a CNB-023 com melhor potência sobre CNB-001. No entanto, CNB-023 é altamente lipofílico (cLogP = 7.66), e compostos com alta lipofilicidade têm múltiplos passivos. Para reduzir a lipofilicidade e identificar os requisitos estruturais mínimos para a atividade, um dos dois grupos cinamyl foi removido e a otimização adicional levou a uma pequena molécula extremamente potente. J147. J147 é 5-10 vezes mais potente em todos os ensaios de triagem como CNB-001, enquanto a curcumina tem pouca ou nenhuma atividade em qualquer ensaio. O J147 não é apenas altamente potente, mas também possui boas propriedades físico-químicas (MW = 350, cLogP = 4.5, tPSA = 42). J147 (1146963-51-0) foi estudado extensivamente em modelos com idade normal e DA, onde tem uma eficácia terapêutica notável.
Alguém teme que J147 possa ser degradado em aminas / hidrazinas aromáticas que são potencialmente cancerígenas. Para explorar essa possibilidade, a estabilidade metabólica de J147 foi estudada em microssomas, em plasma de camundongo e in vivo. Foi mostrado que J147 (1146963-51-0) não é degradado em aminas aromáticas ou hidrazinas, que o scaffold é excepcionalmente estável, e que é modificado para dois ou três metabólitos oxidativos em microssomas de fígado de homem, rato, macaco e cão. Para examinar a segurança desses metabólitos, sintetizamos os três metabólitos microssomais hepáticos humanos e os testamos quanto à atividade biológica nos ensaios de neuroproteção. Nenhum desses metabólitos é tóxico e muitos dos metabólitos têm atividades biológicas semelhantes às do J147.
- Candidatos à droga de Alzheimer (droga AD): CMS121
CMS121 é o derivado de fisetina. Nos últimos anos, mostramos que o flavonóide fisetina é uma molécula ativa por via oral, neuroprotetora e que melhora a cognição em vários modelos animais de doenças do SNC. A fisetina tem atividade antioxidante direta e pode manter os níveis intracelulares de GSH sob estresse. Além disso, a fisetina tem atividade neurotrófica e antiinflamatória. Esta ampla gama de ações sugere que a fisetina tem a capacidade de reduzir a perda da função neurológica associada a vários distúrbios. No entanto, seu EC50 relativamente alto em ensaios baseados em células (2–5 μM), baixa lipofilicidade (cLogP 1.24), tPSA alto (107) e baixa biodisponibilidade limitaram a fisetina para desenvolvimento posterior como um candidato a medicamento.
O desafio era melhorar a potência da fisetina em múltiplas vias neuroprotetoras enquanto, ao mesmo tempo, alterava suas propriedades físico-químicas para ser mais consistente com as de drogas do SNC bem-sucedidas (peso molecular ≤ 400, cLogP ≤ 5, tPSA ≤ 90, HBD ≤ 3, HBA ≤ 7). Duas abordagens diferentes foram usadas para melhorar a fisetina. No primeiro, os diferentes grupos hidroxila foram modificados de maneira sistemática para eliminar possíveis metabólitos sulfato / glucuronidato. Na segunda abordagem, o arcabouço de flavona foi alterado para quinolina, enquanto ao mesmo tempo mantinha os principais elementos estruturais da fisetina. Utilizando nossa abordagem de descoberta de drogas multitarget, geramos uma série de derivados com atividades bastante aprimoradas na oxitose neuroprotetora e em ensaios de isquemia in vitro. Três atividades adicionais de fisetina foram retidas nos derivados, incluindo a manutenção de GSH, inibição da ativação microglial induzida por lipopolissacarídeo bacteriano (LPS) e diferenciação de células PC12, uma medida da atividade neurotrófica. O derivado de flavona CMS-140 e o derivado de quinolona CMS-121 são 600 e 400 vezes mais potentes, respectivamente, do que a fisetina no ensaio de isquemia (Figura
- Candidatos à droga de Alzheimer (droga AD): CAD31
Todos os múltiplos efeitos fisiológicos do CAD31 foram favoráveis no contexto da prevenção de alguns dos eventos tóxicos em doenças neurodegenerativas associadas à idade avançada.
CAD31 é um candidato a medicamento para a doença de Alzheimer (AD) que foi selecionado com base na sua capacidade de estimular a replicação de células precursoras neurais derivadas de células-tronco embrionárias humanas, bem como em camundongos APPswe / PS1ΔE9 AD. Para mover o CAD-31 em direção à clínica, experimentos foram realizados para determinar suas propriedades neuroprotetoras e farmacológicas, bem como para testar sua eficácia terapêutica em um modelo de rato rigoroso de AD.
( 16 34 25 )↗
PubMed Central
Banco de dados altamente respeitado dos Institutos Nacionais de SaúdeVá para a fonte
4.Conclusion
O grupo de pesquisa está agora se concentrando em obter dois PNBs em testes clínicos em humanos. O derivado da fisetina, CMS121, está atualmente nos estudos de toxicologia animal exigidos para aprovação da FDA para iniciar ensaios clínicos. O derivado de curcumina, J147, está sob revisão da FDA para permissão para iniciar ensaios clínicos para a DA no início do próximo ano. O grupo planeja incorporar marcadores bioquímicos para o envelhecimento nos ensaios clínicos para testar possíveis efeitos geroprotetores. Os pesquisadores dizem que a descoberta desses candidatos a fármacos AD confirma o modelo de descoberta de drogas que eles desenvolveram como um método plausível para identificar Compostos de GNP que ajudará a promover o envelhecimento saudável. Isso poderia acelerar enormemente o fluxo de medicamentos para tratar as doenças do envelhecimento, para as quais atualmente não há cura.
AASraw é o fabricante profissional de pó J147, CMS121, CAD31 que possui laboratório independente e grande fábrica como suporte, toda a produção será realizada sob regulamentação CGMP e sistema de controle de qualidade rastreável. O sistema de abastecimento é estável, ambos os pedidos de varejo e atacado são aceitáveis. Bem-vindo para saber mais informações sobre AASraw!
Alcance-me agora