Medicamentos anticâncer Acalabrutinibe: tratamento para CLL / SLL / MCL - AASraw
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Medicamentos anticâncer Acalabrutinibe

 

  1. Backgroud de acalabrutinibe
  2. Comentários sobre acalabrutinibe
  3. Tratamento com acalabrutinibe (usado para)
  4. Mecanismo de ação do acalabrutinibe
  5. Quais são os possíveis efeitos colaterais do Acalabrutinibe?
  6. Acalabrutinibe VS Ibrutinibe
  7. Pesquisa: Acalabrutinibe no tratamento da leucemia linfocítica crônica (LLC)

 

Backgroud de acalabrutinibe

Até o momento, o acalabrutinibe tem sido usado em ensaios que estudam o tratamento de B-All, mielofibrose, câncer de ovário, mieloma múltiplo e linfoma de Hodgkin, entre outros.

Em 31 de outubro de 2017, o FDA aprovou o Calquence (acalabrutinibe) administrado por via oral da Astra Zeneca. Este inibidor de Bruton Tirosina Quinase (BTK) é indicado para o tratamento de leucemia linfocítica crônica, linfoma linfocítico pequeno e em pacientes adultos com Linfoma de Células do Manto (LCM) que já receberam pelo menos uma terapia anterior.

Também conhecido como ACP-196, o acalabrutinibe também é considerado um inibidor de BTK de segunda geração porque foi racionalmente projetado para ser mais potente e seletivo do que o ibrutinibe, teoricamente esperado para demonstrar menos efeitos adversos devido aos efeitos observadores minimizados em alvos diferentes de BTK.

No entanto, o acalabrutinibe foi aprovado pela via de aprovação acelerada do FDA, que se baseia na taxa de resposta geral e facilita a aprovação anterior de medicamentos que tratam doenças graves ou / e que atendem a uma necessidade médica não atendida com base em um desfecho substituto. A aprovação contínua para a indicação atualmente aceita do acalabrutinibe pode depender subsequentemente da verificação contínua e da descrição do benefício clínico em estudos confimatórios.

Além disso, o FDA concedeu a este medicamento as designações de Revisão de Prioridade e Terapia Revolucionária. Também recebeu a designação de Medicamento Órfão, que oferece incentivos para auxiliar e estimular o desenvolvimento de medicamentos para doenças raras. No momento, mais de 35 ensaios clínicos em 40 países com mais de 2500 pacientes estão em andamento ou foram concluídos com relação a pesquisas adicionais para melhor compreensão e expansão dos usos terapêuticos do acalabrutinibe 5.

 

Acalabrutinib Avaliações

Acalabrutinibe (CAS:1420477-60-6), que é comercializado com o nome comercial de Calquence® nos Estados Unidos e Canadá, é um inibidor de pequena molécula de segunda geração da tirosina quinase de Bruton (BTK). Após a administração oral, o acalabrutinibe se liga e inibe irreversivelmente a atividade de BTK, que impede a ativação das células B e a sinalização mediada pelas células B. Essa ação leva à inibição do crescimento de células B malignas que superexpressam BTK. O BTK é necessário para a sinalização de células B, desempenha um papel fundamental na maturação das células B e é superexpresso em uma série de doenças malignas de células B, incluindo CLL / SLL. A expressão de BTK em células tumorais está associada ao aumento da proliferação e sobrevivência. Como um inibidor de BTK de segunda geração, o acalabrutinibe foi projetado para maximizar o efeito sobre BTK e minimizar a atividade fora do alvo em TEC (Tec Protein Tyrosine Kinase), EGFR (receptor do fator de crescimento epidérmico) e ITK (interleucina-2-indutível T- quinase celular). O inibidor de BTK de primeira geração, ibrutinibe (Imbruvica), não possui essa especificidade, o que resulta em uma maior incidência de efeitos adversos. Além de CLL / SLL, o acalabrutinibe é aprovado para Linfoma de Células do Manto (MCL). As Diretrizes da National Cancer Center Network (NCCN) listam o acalabrutinibe com ou sem obinituzumabe como terapia de primeira linha para CLL / SLL, bem como apropriado para uso em CLL recidiva ou refratária (R / R).

 

Acalabrutinib Tratamento (usado para)

O acalabrutinibe é usado para tratar pessoas com linfoma de células do manto (MCL; um câncer de crescimento rápido que começa nas células do sistema imunológico) que já foram tratadas com pelo menos um outro medicamento de quimioterapia.

Acalabrutinibe é usado sozinho ou com obinutuzumabe (Gazyva) para tratar Leucemia linfocítica crônica (CLL; um tipo de câncer que começa nas células brancas do sangue) e pequeno linfoma linfocítico (SLL: um tipo de Câncer que começa nas células brancas do sangue).

O acalabrutinibe está em uma classe de medicamentos chamados inibidores da quinase. Ele age bloqueando a ação da proteína anormal que sinaliza a multiplicação das células cancerosas. Isso ajuda a impedir a disseminação das células cancerosas.

 

Acalabrutinib Mecanismo Of Action

O Linfoma de Células do Manto (MCL) é um tipo raro, porém agressivo, de linfoma não-Hodgkin (LNH) de células B com prognóstico ruim. Posteriormente, a recaída é comum em pacientes com MCL e, em última análise, representa a progressão da doença.

O linfoma ocorre quando os linfócitos do sistema imunológico crescem e se multiplicam de forma incontrolável. Esses linfócitos cancerosos podem viajar para muitas partes do corpo, incluindo os gânglios linfáticos, baço, medula óssea, sangue e outros órgãos, onde podem se multiplicar e formar uma massa (s) chamada de tumor. Um dos principais tipos de linfócitos que podem se transformar em linfomas cancerígenos são os linfócitos B (células B) do próprio corpo.

Bruton Tirosina Quinase (BTK) é uma molécula sinalizadora do receptor de antígenos de células B e das vias do receptor de citocinas. Essa sinalização de BTK causa a ativação das vias necessárias para a proliferação, tráfego, quimiotaxia e adesão das células B.

O acalabrutinibe é um inibidor de pequena molécula de BTK. Tanto o acalabrutinibe quanto seu metabólito ativo, ACP-5862, atuam para formar uma ligação covalente com um resíduo de cisteína (Cys481) no sítio ativo de BTK, levando à inibição da atividade enzimática de BTK. Como resultado, o acalabrutinibe inibe a ativação mediada por BTK a jusante proteínas de sinalização CD86 e CD69, que em última análise inibe a proliferação e sobrevivência de células B malignas.

Considerando que o ibrutinibe é tipicamente reconhecido como o primeiro inibidor de BTK da classe, o acalabrutinibe é considerado um inibidor de BTK de segunda geração principalmente porque demonstra maior seletividade e inibição da atividade direcionada de BTK, embora tenha um IC50 muito maior ou praticamente nenhuma inibição no atividades de quinase de ITK, EGFR, ERBB2, ERBB4, JAK3, BLK, FGR, FYN, HCK, LCK, LYN, SRC e YES1.

Com efeito, o acalabrutinibe foi racionalmente projetado para ser mais potente e seletivo do que o ibrutinibe, ao mesmo tempo que demonstra menos efeitos adversos - em teoria - por causa dos efeitos fora do alvo minimizados do medicamento.

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Quais são os possíveis efeitos colaterais do Acalabrutinibe?

O acalabrutinibe pode causar efeitos colaterais graves, incluindo:

Infecções graves podem acontecer durante o tratamento com Acalabrutinibe e podem levar à morte. Seu médico pode prescrever certos medicamentos se você tiver um risco aumentado de contrair infecções. Informe o seu médico imediatamente se você tiver quaisquer sinais ou sintomas de uma infecção, incluindo febre, calafrios ou sintomas semelhantes aos da gripe.

Problemas de sangramento (hemorragia) podem ocorrer durante o tratamento com Acalabrutinibe e podem ser graves e levar à morte. O risco de hemorragia pode aumentar se também estiver a tomar um medicamento para diluir o sangue. Informe o seu médico se você tiver quaisquer sinais ou sintomas de sangramento, incluindo sangue nas fezes ou fezes pretas (semelhante a alcatrão), urina rosa ou marrom, sangramento inesperado ou sangramento grave ou que você não consegue controlar, vomitar sangue ou vomitar que parece com pó de café, tosse com sangue ou coágulos de sangue, tontura, fraqueza, confusão, alterações na sua fala, dor de cabeça que dura muito tempo ou hematomas ou manchas vermelhas ou roxas na pele

Diminuição da contagem de células sanguíneas. Contagens sanguíneas diminuídas (glóbulos brancos, plaquetas e glóbulos vermelhos) são comuns com Acalabrutinibe, mas também podem ser graves. Seu médico deve fazer análises de sangue para verificar seus hemogramas regularmente durante o tratamento com Acalabrutinibe.

Segundo cânceres primários. Novos cânceres surgiram em pessoas durante o tratamento com Acalabrutinibe, incluindo cânceres de pele ou outros órgãos. O seu médico irá verificar se você tem câncer de pele durante o tratamento com Acalabrutinibe. Use proteção solar quando estiver ao ar livre sob a luz solar.

Problemas de ritmo cardíaco (fibrilação atrial e flutter atrial) ocorreram em pessoas tratadas com Acalabrutinibe. Informe o seu médico se você tiver algum dos seguintes sinais ou sintomas: batimento cardíaco rápido ou irregular, tontura, sensação de desmaio, desconforto no peito ou falta de ar

Os efeitos colaterais mais comuns do Acalabrutinibe incluem dor de cabeça, diarreia, dores musculares e articulares, infecção do trato respiratório superior e hematomas.

Estes não são todos os possíveis efeitos colaterais do Acalabrutinibe. Ligue para seu médico para obter aconselhamento médico sobre os efeitos colaterais. Você pode relatar os efeitos colaterais ao FDA em 1-800-FDA-1088.

 

Acalabrutinib

 

 

Acalabrutinibe VS Ibrutinib

BTK desempenha um papel fundamental na via de sinalização do receptor de células B; o acalabrutinibe se liga irreversivelmente ao BTK e inibe sua atividade. A droga foi projetada como um inibidor de BTK potencialmente mais seletivo, em uma tentativa de mitigar algumas das toxicidades limitantes do tratamento frequentemente vistas com ibrutinib. De acordo com o Dr. Brown, “o acalabrutinibe é o inibidor de BTK de escolha para pessoas com comorbidades, particularmente problemas cardíacos”.

Os dados de eficácia parecem semelhantes entre o acalabrutinibe e o ibrutinibe, embora o acompanhamento seja mais longo com o ibrutinibe, continuou o Dr. Brown. Portanto, a principal diferença entre os medicamentos está em seus perfis de efeitos colaterais. O ibrutinibe tende a ser mais mal tolerado em pacientes mais velhos e está associado a altas taxas de fibrilação atrial e hipertensão. “O acalabrutinibe é muito melhor tolerado [do que o ibrutinibe], então eu o uso preferencialmente, principalmente em meus pacientes mais velhos”, disse ela.

A aprovação do medicamento na LLC, concedida em novembro de 2019, foi baseada em dados de segurança e eficácia de análises provisórias do estudo ELEVATE-TN de pacientes com LLC não tratada anteriormente e o estudo ASCEND de pacientes com LLC recidivante ou refratária. Em ambos os estudos, acalabrutinibe demonstrou sobrevida livre de progressão superior em comparação com a terapia padrão e um perfil de tolerabilidade favorável. No estudo ELEVATE-TN, especificamente, o acalabrutinibe combinado com obinutuzumabe e como monoterapia reduziu o risco de progressão da doença ou morte em 90% e 80%, respectivamente.

“A tolerabilidade continua sendo um problema no atual cenário de tratamento da LLC, que pode exigir terapia contínua por muitos anos”, afirmou Jeff Sharman, MD, Diretor de Pesquisa do Willamette Valley Câncer Institute, Diretor Médico de Pesquisa Hematológica da The US Oncology Network e autor principal do ensaio ELEVATE-TN, em um comunicado à imprensa. “Nos ensaios ELEVATE-TN e ASCEND comparando [acalabrutinibe] a regimes de tratamento comumente usados, [acalabrutinibe] demonstrou uma melhora clinicamente significativa na sobrevida livre de progressão em pacientes em vários cenários, mantendo sua tolerabilidade favorável e perfil de segurança.”

 

Pesquisa: Acalabrutinib No tratamento Leucemia linfocítica crônica (LLC)  

(1) Leucemia linfocítica crônica (LLC)

Leucemia linfocítica crônica (CLL), a leucemia adulta mais comum, é uma neoplasia clonal composta por pequenas células B maduras monomórficas que coexpressam CD5 e CD23. O panorama do tratamento da LLC mudou drasticamente nos últimos anos. Drogas direcionadas a proteínas na via do receptor de antígeno de célula B (BCR), como o ibrutinibe, demonstraram melhora na sobrevida livre de progressão e na sobrevida global, incluindo em pacientes com doença de alto risco. Embora esses medicamentos tenham revolucionado o paradigma do tratamento em pacientes com LLC, a exposição e a intensidade do tratamento com ibrutinibe podem ser limitadas devido ao perfil de efeitos colaterais e toxicidades relacionadas ao tratamento. O acalabrutinibe, um inibidor da tirosina quinase (BTK) de Bruton de segunda geração mais seletivo, foi desenvolvido para maximizar a eficácia enquanto minimiza os eventos adversos associados ao ibrutinibe, supostamente secundários aos efeitos fora do alvo do ibrutinibe. Esta revisão resumirá o desenvolvimento, a avaliação pré-clínica e os principais ensaios clínicos que demonstraram a eficácia e o perfil de toxicidade do acalabrutinibe na LLC.

 

(2) Estudos pré-clínicos de acalabrutinibe em CLL

Vários estudos pré-clínicos demonstraram a eficácia do acalabrutinibe na inibição de BTK. Quando testado em sangue total humano, o acalabrutinibe apresentou inibição equipotente de BTK em comparação com o ibrutinibe. Verificou-se que o ibrutinibe causa aumento da apoptose das células CLL em comparação ao acalabrutinibe, o que pode ser explicado pelos efeitos fora do alvo do ibrutinibe. O acalabrutinibe teve menos efeito nas células T saudáveis, provavelmente devido à sua seletividade, em comparação com o ibrutinibe.

Os efeitos antitumorais do acalabrutinibe foram avaliados em dois modelos CLL murinos: um modelo de transferência adotiva TCL1 e um modelo CLL humano xenoenxertado. O acalabrutinibe demonstrou inibir a sinalização de BCR e o tratamento com acalabrutinibe foi associado a um aumento significativo na sobrevida em comparação com camundongos não tratados (mediana de 81 dias vs 59 dias, p = 0.02). O acalabrutinibe também causou uma redução significativa nas células em proliferação e na carga total do tumor no baço.

A interação do acalabrutinibe com anticorpos monoclonais anti-CD20 também foi avaliada. O ibrutinibe pode interferir com vários dos mecanismos de ação dos anticorpos anti-CD20, inibindo especificamente a citotoxicidade celular dependente de anticorpos e a fagocitose, o que pode diminuir seu efeito antitumoral. Golay et al avaliaram os efeitos do acalabrutinibe na citotoxicidade celular dependente de anticorpos e fagocitose e descobriram que não interferiu com esses processos, provavelmente devido aos efeitos fora do alvo mínimos do acalabrutinibe. Embora a combinação de acalabrutinibe com um anticorpo monoclonal anti-CD20 não tenha sido estudada em um modelo in vivo, vários fase 2 e fase 3 estudos estão em andamento ou foram concluídos que demonstram a eficácia do acalabrutinibe em combinação com um anticorpo monoclonal anti-CD20.

Outras combinações de acalabrutinibe foram estudadas em modelos in vitro e in vivo. Acalabrutinibe foi combinado com um inibidor PI3Kdelta (ACP-319) em um modelo de CLL murino e demonstrou maior redução na proliferação tumoral, sinalização de NF-KB e expressão de BCL-xL e MCL-1 em comparação com a monoterapia. Amostras de sangue obtidas de pacientes com CLL não inscritos em um ensaio clínico foram tratados com acalabrutinibe e venetoclax. Esta combinação demonstrou aumentar a apoptose quando comparada a qualquer um dos medicamentos isoladamente, sugerindo uma relação sinérgica semelhante à observada com ibrutinibe e venetoclax. Um experimento in vivo subsequente demonstrou sobrevivência prolongada em camundongos tratados com acalabrutinibe e venetoclax em comparação com qualquer um dos medicamentos isoladamente.

 

(3) Conclusões

Em resumo, os estudos descritos demonstram que o acalabrutinibe tem eficácia significativa no tratamento da LLC, tanto na fase inicial do tratamento quanto na recidiva refratária. Não está claro se a eficácia é equivalente ou superior ao ibrutinibe e estudos estão em andamento na tentativa de comparar ainda mais esses agentes. Embora as toxicidades clássicas associadas a BTK, como sangramento ou eventos de fibrilação atrial, sejam eventos relativamente infrequentes, acalabrutinibe tem um perfil único de EA, particularmente cefaleia, que requer monitoramento cuidadoso e experiência em tratamento. Dados de estudos em andamento avaliando combinações com acalabrutinibe ajudarão a definir melhor seu papel no controle da LLC. Finalmente, com a aprovação do FDA, a experiência do mundo real com acalabrutinibe ajudará a definir melhor o perfil de toxicidade.

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Referência

[1] US Food and Drug Administration. Projeto Orbis: FDA aprova acalabrutinibe para CLL e SLL. Disponível em https://www.fda.gov/drugs/resources-information-approved-drugs/project-orbis-fda-approves-acalabrutinib-cll-and-sll. Acessado em 29 de abril de 2020.

[2] Sharman JP, Banerji V, Fogliatto LM, et al. ELEVATE-TN: Estudo de fase 3 de acalabrutinibe combinado com obinutuzumabe ou sozinho vs obinutuzumabe mais clorambucila em pacientes com leucemia linfocítica crônica virgem para o tratamento. Blood 2019; 134 (supl. 1): 31.

[3] Comunicado de imprensa da AstraZeneca. Calquence aprovado nos EUA para pacientes adultos com leucemia linfocítica crônica. Disponível em https://www.astrazeneca.com/media-centre/press-releases/2019/calquence-approved-in-the-us-for-adult-patients-with-chronic-lymphocytic-leukaemia-21112019.html. Acessado em 29 de abril de 2020.

[4] Goede V, Fischer K., Busch R, et al. Obinutuzumabe associado a clorambucil em pacientes com LLC e doenças coexistentes. N Engl J Med. 2014; 370 (12): 1101–1110. doi: 10.1056 / NEJMoa1313984.

[5] Parikh SA, Muchtar E, Laplant B, et al. Um estudo randomizado de fase 2 comparando acalabrutinibe com ou sem obinutuzumabe no tratamento de pacientes de alto risco em estágio inicial com leucemia linfocítica crônica (LLC) ou linfoma linfocítico pequeno (SLL). Sangue. 2019; 134 (Suplemento_1): 4306. doi: 10.1182 / blood-2019-123824.

[6] Covey T., Gulranjani M., Cheung J, et al. Avaliação farmacodinâmica do acalabrutinibe em pacientes recidivantes / refratários e virgens de tratamento com leucemia linfocítica crônica (LLC) no estudo de fase 1/2 ACE-CL-001. Sangue. 2017; 130 (Suplemento 1): 1741. doi: 10.1182 / blood.V130.Suppl_1.1741.1741.

[7] Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, et al. Ibrutinibe versus ofatumumabe em leucemia linfóide crônica tratada anteriormente. N Engl J Med. 2014; 371 (3): 213–223. doi: 10.1056 / NEJMoa1400376.

[8] Woyach JA, Bojnik E, Ruppert AS, et al. A função da tirosina quinase de Bruton (BTK) é importante para o desenvolvimento e expansão da leucemia linfocítica crônica (LLC). Sangue. 2014; 123 (8): 1207–1213. doi: 10.1182 / blood-2013-07-515361.

[9] Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2005; 352 (8): 804–815. doi: 10.1056 / NEJMra041720.

[10] Barr PM, Robak T, Owen C, et al. Eficácia sustentada e acompanhamento clínico detalhado do tratamento de primeira linha com ibrutinibe em pacientes idosos com leucemia linfocítica crônica: resultados de fase 3 estendidos do RESONATE-2. Haematologica. 2018; 103 (9): 1502–1510. doi: 10.3324 / hematol.2018.192328.

[11] Herman SEM, Montraveta A, Niemann CU, et al. O inibidor ACP-196 de Bruton Tirosina Quinase (BTK) demonstra atividade clínica em dois modelos de camundongo de leucemia linfocítica crônica. Sangue. 2015; 126 (23): 2920. doi: 10.1182 / sangue.V126.23.2920.2920.

 

 

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